La iglesia de Santa María, el edificio más icónico de Guareña, se erige majestuosamente en la parte antigua y elevada de la localidad. Destaca por sus grandes proporciones que sobresalen sobre el caserío, visible desde cualquier entrada al pueblo. Comienza su construcción en 1557, siendo obispo de la diócesis de Plasencia don Gutiérrez Vargas de Carvajal, las obras no terminarán hasta 1700 con el recrecimiento final de los dos cuerpos y cúpula de la torre, como consta grabado en una de las ventanas de la misma.

Desde el exterior, su estilo renacentista con toques góticos y platerescos se aprecia en la sillería de granito y la mampostería. La torre de cuatro cuerpos alcanza una altura máxima de 32 metros. La construcción tuvo interrupciones y reformas a lo largo de los años, siendo finalizada en 1700.

En el interior, la nave central al estilo Reyes Católicos destaca por su amplitud, con columnas jónicas y capillas a ambos lados. El pavimento de mármol blanco y negro forma una labor geométrica. Las cubiertas muestran casetones renacentistas, bóvedas apuntadas y una magnífica crucería gótica. Destaca su retablo mayor que fue diseñado por Diego López Cabrera y realizado en los talleres de Sarriá desde 1945-49 y decorado con las 12 imágenes en lienzo de los 12 apóstoles que pintó Juan Palencia Cortés, vecinos los dos de Guareña. Sucede esto tras haber sido destruido casi por completo el anterior retablo del S.XVII a comienzos de la Guerra Civil española. El templo alberga valiosas reliquias, incluida una custodia barroca de Lima, Perú.

A pesar de desafíos como el desplome de la bóveda del coro en 1900, la iglesia de Santa María sigue siendo un símbolo sagrado y cultural en Guareña, consagrado nuevamente en 1917 con el apoyo de la comunidad. Fue declarada Bien de Interés Cultural en 1990